Mutacje – czy każda zmiana w DNA jest groźna? Rodzaje mutacji i ich skutki

Słowo „mutacja” często kojarzy się z chorobą, uszkodzeniem organizmu albo nowotworem. Tymczasem zmiany w materiale genetycznym zachodzą nieustannie, a większość z nich nie powoduje widocznych konsekwencji. Niektóre są usuwane przez systemy naprawy DNA, inne występują w niekodujących fragmentach genomu, a jeszcze inne nie zmieniają budowy powstającego białka.

Zdarzają się również mutacje korzystne, które w określonych warunkach zwiększają szanse organizmu na przeżycie i wydanie potomstwa. Mutacje są więc nie tylko potencjalnym zagrożeniem. Stanowią także podstawowe źródło zmienności genetycznej, bez której niemożliwa byłaby ewolucja.

Czy każda mutacja jest groźna?

Nie. Skutek mutacji zależy od wielu czynników, między innymi od:

• rodzaju zmiany,
• miejsca jej wystąpienia,
• liczby zmienionych nukleotydów,
• funkcji danego fragmentu DNA,
• rodzaju komórki, w której powstała,
• sposobu dziedziczenia,
• warunków środowiska,
• tego, czy druga kopia genu działa prawidłowo.

Ta sama zmiana może mieć zupełnie inne znaczenie w zależności od lokalizacji. Mutacja w genie kodującym białko może zmienić jego budowę, natomiast zmiana w odległym fragmencie niekodującym może pozostać bez zauważalnego wpływu na organizm.

Nie oznacza to jednak, że wszystkie mutacje w DNA niekodującym są obojętne. Fragmenty niekodujące mogą pełnić funkcje regulatorowe, wpływać na aktywność genów, obróbkę RNA lub organizację chromatyny.

Pod względem wpływu na organizm mutacje mogą być:

• neutralne – nie powodują zauważalnej zmiany funkcjonowania organizmu,
• szkodliwe – zaburzają działanie komórki albo całego organizmu,
• korzystne – w określonych warunkach zwiększają szansę przeżycia lub wydania potomstwa,
• warunkowo korzystne albo szkodliwe – ich znaczenie zależy od środowiska.

Mutacja a uszkodzenie DNA

Pojęcia „mutacja” i „uszkodzenie DNA” nie są równoznaczne.

Uszkodzeniem DNA może być na przykład:

• pęknięcie jednej albo obu nici,
• chemiczna modyfikacja zasady azotowej,
• powstanie wiązań między sąsiednimi nukleotydami,
• utrata zasady azotowej,
• nieprawidłowe sparowanie nukleotydów.

Komórka może rozpoznać takie uszkodzenie i je naprawić. Jeżeli zostanie prawidłowo usunięte przed replikacją, pierwotna sekwencja DNA może zostać odtworzona.

Jeśli jednak uszkodzenie nie zostanie naprawione albo podczas naprawy zostanie wprowadzony błąd, zmieniona informacja może zostać utrwalona podczas kolejnej replikacji.

Samo uszkodzenie DNA nie zawsze jest jeszcze mutacją. Mutacją staje się trwała zmiana zapisana w sekwencji materiału genetycznego.

Skąd biorą się mutacje?

Mutacje mogą powstawać spontanicznie albo pod wpływem czynników środowiskowych.

Mutacje spontaniczne

Mutacje spontaniczne zachodzą bez udziału zewnętrznego czynnika mutagennego. Mogą być skutkiem:

• błędów podczas replikacji DNA,
• spontanicznych zmian chemicznych zasad azotowych,
• nieprawidłowej naprawy DNA,
• błędów rekombinacji,
• przemieszczania się elementów transpozycyjnych,
• działania reaktywnych form tlenu powstających w komórce.

Polimerazy DNA działają bardzo dokładnie i potrafią korygować wiele własnych pomyłek. Mimo to żadna replikacja nie jest całkowicie pozbawiona błędów.

Mutacje indukowane

Mutacje indukowane powstają pod wpływem czynników mutagennych, czyli mutagenów.

Mutageny fizyczne

Do fizycznych czynników mutagennych należą między innymi:

• promieniowanie ultrafioletowe,
• promieniowanie rentgenowskie,
• promieniowanie gamma,
• inne rodzaje promieniowania jonizującego.

Promieniowanie UV może powodować powstawanie nieprawidłowych połączeń pomiędzy sąsiednimi pirymidynami, szczególnie dimerów tyminowych. Zniekształcają one strukturę DNA i utrudniają prawidłową replikację oraz transkrypcję.

Promieniowanie jonizujące ma wystarczająco dużo energii, aby powodować pęknięcia nici DNA. Szczególnie niebezpieczne są pęknięcia obejmujące obie nici.

Mutageny chemiczne

Do mutagenów chemicznych należą substancje, które mogą:

• modyfikować zasady azotowe,
• wbudowywać się pomiędzy sąsiednie pary zasad,
• działać jako analogi zasad,
• powodować powstawanie reaktywnych form tlenu,
• tworzyć wiązania krzyżowe w DNA.

Skutkiem ich działania mogą być błędne parowania zasad, insercje, delecje albo pęknięcia DNA.

Mutageny biologiczne

Biologicznymi czynnikami mutagennymi mogą być między innymi:

• niektóre wirusy,
• elementy transpozycyjne,
• wybrane toksyny produkowane przez organizmy.

Wirusowy materiał genetyczny może zostać włączony do genomu gospodarza i zmienić funkcjonowanie znajdujących się w pobliżu genów. Elementy transpozycyjne mogą natomiast przemieszczać się pomiędzy różnymi obszarami genomu.

Mutacje somatyczne i generatywne

Znaczenie mutacji zależy również od tego, w jakiej komórce powstała.

Mutacje somatyczne

Mutacje somatyczne występują w komórkach ciała innych niż komórki prowadzące do powstania gamet.

Ich skutki dotyczą zazwyczaj tylko organizmu, w którym powstały. Podczas kolejnych podziałów mitotycznych mutacja może zostać przekazana komórkom potomnym i utworzyć grupę komórek o zmienionym genotypie.

Mutacje somatyczne mogą:

• pozostać bez zauważalnego efektu,
• spowodować obumarcie komórki,
• zmienić funkcjonowanie określonej tkanki,
• przyczynić się do rozwoju nowotworu.

Zazwyczaj nie są przekazywane potomstwu.

Mutacje generatywne

Mutacje generatywne, nazywane również germinalnymi, występują w komórkach linii płciowej, z których powstają gamety, albo w samych gametach.

Jeżeli gameta zawierająca mutację uczestniczy w zapłodnieniu, zmiana może znaleźć się w zygocie, a następnie we wszystkich lub prawie wszystkich komórkach rozwijającego się organizmu. Taka mutacja może być przekazywana kolejnym pokoleniom.

Mutacje genowe

Mutacje genowe dotyczą sekwencji nukleotydów w obrębie pojedynczego genu lub jego otoczenia. Mogą obejmować jeden nukleotyd albo niewielką liczbę nukleotydów.

Do podstawowych mutacji genowych należą:

• substytucje,
• insercje,
• delecje.

Substytucja

Wpływ substytucji na białko zależy od tego, jak zmieni się kodon.

Mutacja cicha

W mutacji cichej zmiana nukleotydu prowadzi do powstania innego kodonu, który nadal koduje ten sam aminokwas.

Przykład:

• GAA – kwas glutaminowy,
• GAG – kwas glutaminowy.

Sekwencja aminokwasów pozostaje niezmieniona. Jest to możliwe dzięki zdegenerowaniu kodu genetycznego, czyli temu, że jeden aminokwas może być kodowany przez kilka różnych kodonów.

Mutacja cicha często nie zmienia właściwości białka, ale nie zawsze musi być całkowicie obojętna. Może wpływać między innymi na:

• tempo translacji,
• stabilność mRNA,
• sposób składania białka,
• splicing,
• poziom ekspresji genu.

Mutacja zmiany sensu

W mutacji zmiany sensu nowy kodon oznacza inny aminokwas.

Przykład:

• GAA – kwas glutaminowy,
• GUA – walina.

Wpływ takiej mutacji zależy od:

• właściwości obu aminokwasów,
• miejsca zmiany w białku,
• roli zmienionego fragmentu,
• wpływu zmiany na strukturę przestrzenną białka.

Jeżeli zmiana nastąpi w centrum aktywnym enzymu, może ograniczyć wiązanie substratu albo przebieg katalizy. Zmiana aminokwasu w mniej istotnym obszarze białka może natomiast nie powodować wyraźnego efektu.

Przykładem skutku mutacji zmiany sensu jest niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. Substytucja w genie kodującym β-globinę prowadzi do zastąpienia kwasu glutaminowego waliną. Zmienia to właściwości hemoglobiny i może powodować przyjmowanie przez erytrocyty sierpowatego kształtu.

Mutacja nonsensowna

Mutacja nonsensowna prowadzi do powstania kodonu STOP w miejscu, w którym wcześniej znajdował się kodon aminokwasu.

Przykład:

• UAU – tyrozyna,
• UAA – kodon STOP.

Translacja kończy się przedwcześnie, dlatego powstaje skrócony łańcuch polipeptydowy. Takie białko zazwyczaj nie ma prawidłowej aktywności albo zostaje szybko rozłożone.

Komórka może również rozpoznawać niektóre mRNA zawierające przedwczesny kodon STOP i usuwać je, zanim zostaną wykorzystane w translacji.

Nie każda substytucja prowadzi jednak do zmiany aminokwasu.

Insercje, delecje i przesunięcie ramki odczytu

Rybosom odczytuje mRNA po trzy nukleotydy. Jeżeli do sekwencji zostanie dodana albo z niej usunięta liczba nukleotydów niepodzielna przez trzy, zmienia się sposób dzielenia wszystkich kolejnych nukleotydów na kodony.

Prawidłowy zapis:

AUG | GCU | AAA | CCG

Po usunięciu jednego nukleotydu może zostać odczytany jako:

AUG | CUA | AAC…

Zmianie ulegają wówczas kolejne aminokwasy, a w nowej ramce często pojawia się przedwczesny kodon STOP.

Jeżeli insercja albo delecja obejmuje dokładnie trzy nukleotydy lub ich wielokrotność, ramka odczytu zostaje zachowana. W białku pojawiają się wtedy dodatkowe aminokwasy albo część aminokwasów zostaje usunięta.

Przykładem delecji trzech nukleotydów jest jedna z najczęstszych mutacji związanych z mukowiscydozą. Powoduje ona utratę fenyloalaniny w białku CFTR. Ramka odczytu nie zostaje przesunięta, ale zmienione białko nie osiąga prawidłowej budowy i funkcji.

Mutacje mogą dotyczyć nie tylko części kodującej

Zmiana nie musi wystąpić w sekwencji kodującej białko, aby wpłynąć na działanie genu.

Mutacje mogą pojawić się również w:

• promotorze,
• sekwencjach regulatorowych,
• intronach,
• miejscach splicingowych,
• sekwencjach nieulegających translacji,
• genach kodujących funkcjonalne RNA.

Mutacja w promotorze może zwiększyć albo zmniejszyć częstość transkrypcji. Zmiana w miejscu splicingowym może doprowadzić do nieprawidłowego usunięcia intronu albo pominięcia eksonu. W efekcie powstaje mRNA o zmienionej sekwencji, mimo że sama mutacja nie wystąpiła w kodonie.

ZASTANÓW SIĘ

Czy mutacja poza częścią kodującą genu może zmienić ilość powstającego białka?

Tak. Zmiana promotora lub innej sekwencji regulatorowej może zwiększyć albo zmniejszyć częstość transkrypcji, a tym samym ilość mRNA i białka.

Mutacje chromosomowe strukturalne

Mutacje chromosomowe strukturalne dotyczą budowy chromosomu i zazwyczaj obejmują większe fragmenty DNA niż mutacje genowe.

Mogą powstawać wskutek pęknięcia chromosomu oraz nieprawidłowego połączenia jego fragmentów.

Delecja fragmentu chromosomu

Polega na utracie fragmentu chromosomu. Wraz z nim komórka może utracić wiele genów, dlatego skutki dużych delecji są często poważne.

Duplikacja

Polega na powieleniu fragmentu chromosomu. W komórce pojawia się dodatkowa kopia części genów.

Duplikacje mogą zaburzać ilość produktów genów, ale mają również duże znaczenie ewolucyjne. Jedna kopia genu może zachować pierwotną funkcję, a druga stopniowo gromadzić zmiany i uzyskać nową funkcję.

Inwersja

Inwersja powstaje wtedy, gdy fragment chromosomu zostaje odłączony, odwrócony o 180° i ponownie włączony.

Ilość materiału genetycznego może pozostać taka sama, ale zmienia się układ genów. Skutek zależy między innymi od miejsc pęknięcia chromosomu oraz od tego, czy zmiana zaburzyła sekwencję genu lub jego regulację.

Translokacja

Translokacja polega na przeniesieniu fragmentu chromosomu w inne miejsce, często na inny chromosom.

W translokacji wzajemnej dwa niehomologiczne chromosomy wymieniają się fragmentami. Jeżeli nie dochodzi do utraty materiału genetycznego, osoba może nie mieć objawów, ale mogą pojawić się problemy podczas tworzenia gamet.

Translokacje mogą również prowadzić do połączenia fragmentów dwóch różnych genów. Powstały gen fuzyjny może kodować białko o nieprawidłowej aktywności i przyczyniać się do rozwoju nowotworu.

Mutacje genomowe

Mutacje genomowe dotyczą liczby chromosomów.

Aneuploidie

Aneuploidia może powstać wskutek nierozdzielenia się chromosomów homologicznych albo chromatyd siostrzanych podczas podziału komórki.

Do aneuploidii należą:

• monosomia – brak jednego chromosomu z pary, czyli 2n − 1,
• trisomia – obecność dodatkowego chromosomu, czyli 2n + 1.

Przykładem aneuploidii jest trisomia chromosomu 21, związana z zespołem Downa.

Poliploidie

Poliploidia jest częstym i ważnym zjawiskiem u roślin. Może prowadzić do zwiększenia rozmiarów komórek i narządów, a także uczestniczyć w powstawaniu nowych gatunków.

U człowieka pełna poliploidia zazwyczaj powoduje bardzo poważne zaburzenia rozwoju.

Jak komórka chroni DNA przed mutacjami?

Komórki dysponują wieloma mechanizmami ograniczającymi liczbę mutacji.

Korekta podczas replikacji

Wiele polimeraz DNA ma zdolność sprawdzania poprawności wbudowanych nukleotydów. Jeżeli zostanie dodany niewłaściwy nukleotyd, enzym może go usunąć i zastąpić prawidłowym.

Naprawa niesparowanych zasad

Po replikacji specjalne białka mogą rozpoznawać nukleotydy, które nie tworzą prawidłowych par. Fragment nowo powstałej nici zostaje usunięty, a luka uzupełniona na podstawie nici matrycowej.

Naprawa przez wycinanie

Uszkodzona zasada albo dłuższy fragment nici może zostać wycięty. Następnie polimeraza DNA uzupełnia brakujące nukleotydy, a ligaza łączy fragmenty nici.

Naprawa pęknięć DNA

Pęknięcia obu nici DNA mogą być naprawiane różnymi mechanizmami. Niektóre wykorzystują nieuszkodzoną cząsteczkę DNA jako wzór, inne bezpośrednio łączą końce pękniętej cząsteczki.

Bezpośrednie łączenie końców jest szybkie, ale może prowadzić do utraty albo dodania niewielkiej liczby nukleotydów.

Zatrzymanie cyklu komórkowego

Jeżeli DNA jest uszkodzone, komórka może zatrzymać cykl komórkowy i zyskać czas na naprawę. Jeśli uszkodzeń nie można usunąć, może zostać uruchomiona programowana śmierć komórki.

Jeżeli naprawa jest niemożliwa:

trwałe zatrzymanie podziałów lub apoptoza

Mechanizmy te ograniczają przekazywanie poważnie uszkodzonego DNA komórkom potomnym.

Mutacje a nowotwory

Nowotwór zazwyczaj nie powstaje wskutek jednej przypadkowej mutacji. Rozwój choroby jest najczęściej procesem wieloetapowym, w którym komórka stopniowo gromadzi zmiany w genach regulujących:

• podziały komórkowe,
• naprawę DNA,
• programowaną śmierć komórki,
• różnicowanie,
• kontakt z innymi komórkami,
• powstawanie naczyń krwionośnych.

Szczególne znaczenie mają mutacje aktywujące protoonkogeny oraz wyłączające geny supresorowe.

• Protoonkogeny prawidłowo uczestniczą w pobudzaniu wzrostu i podziałów komórek. Po nieprawidłowej aktywacji mogą przekształcić się w onkogeny.
• Geny supresorowe ograniczają podziały, kontrolują stan DNA lub kierują komórkę na drogę apoptozy. Utrata ich funkcji może pozbawić komórkę ważnych mechanizmów ochronnych.

Mutacje prowadzące do nowotworu są najczęściej somatyczne, dlatego nie są automatycznie przekazywane potomstwu. Można jednak odziedziczyć wariant genu zwiększający predyspozycję do zachorowania.

Dlaczego niektóre mutacje są korzystne?

Mutacja nie powstaje dlatego, że organizm jej potrzebuje. Zmiany w DNA zachodzą przypadkowo względem aktualnych potrzeb organizmu. Dopiero środowisko wpływa na to, czy dany wariant zwiększa, czy zmniejsza szanse przeżycia i rozmnażania.

Mutacja może okazać się korzystna, jeżeli na przykład:

• umożliwia wykorzystanie nowego źródła pokarmu,
• zwiększa odporność na patogen,
• poprawia tolerancję określonych warunków środowiska,
• zmniejsza wrażliwość bakterii na antybiotyk,
• zmienia cechę w sposób korzystny w danym środowisku.

Antybiotyk nie wywołuje potrzebnej bakterii mutacji. Jest czynnikiem selekcyjnym, który sprzyja przeżyciu komórek już posiadających korzystny wariant.

Mutacje jako podstawa ewolucji

Mutacje tworzą nowe warianty genów, czyli allele. Jeżeli zmiany są dziedziczne, mogą być przekazywane kolejnym pokoleniom.

Dalszy los nowych wariantów zależy między innymi od:

• doboru naturalnego,
• dryfu genetycznego,
• przepływu genów,
• wielkości populacji,
• warunków środowiska.

Bez mutacji nie powstawałyby nowe allele, a populacje nie miałyby materiału, na którym mogą działać mechanizmy ewolucyjne.

Większość nowych mutacji jest neutralna albo niekorzystna. Niewielka część może jednak w określonych warunkach zwiększać dostosowanie organizmu.

Jak analizować skutek mutacji?

Aby przewidzieć możliwy skutek mutacji, warto przeanalizować ją krok po kroku:

1. Ustal, jaki fragment materiału genetycznego uległ zmianie.
2. Sprawdź, czy mutacja dotyczy genu, sekwencji regulatorowej, chromosomu czy liczby chromosomów.
3. Określ, czy doszło do substytucji, insercji, delecji albo większej przebudowy.
4. W przypadku części kodującej zapisz prawidłową i zmienioną sekwencję mRNA.
5. Podziel sekwencję na kodony od właściwego kodonu START.
6. Porównaj sekwencje aminokwasów.
7. Sprawdź, czy pojawił się przedwczesny kodon STOP albo przesunięcie ramki odczytu.
8. Oceń, czy zmiana może wpłynąć na strukturę, lokalizację lub aktywność białka.
9. Zastanów się, czy mutacja wystąpiła w komórce somatycznej, czy w linii płciowej.
10. Pamiętaj, że skutek na poziomie DNA nie zawsze pozwala jednoznacznie przewidzieć objawy całego organizmu.

Mutacja to trwała zmiana w materiale genetycznym. Może powstać spontanicznie albo pod wpływem mutagenów fizycznych, chemicznych lub biologicznych.

Ze względu na zakres zmiany wyróżniamy między innymi:

• mutacje genowe,
• mutacje chromosomowe strukturalne,
• mutacje genomowe.

Mutacje genowe mogą przyjmować postać substytucji, insercji lub delecji. Ich skutkiem może być:

• brak zmiany w sekwencji aminokwasów,
• zastąpienie jednego aminokwasu innym,
• powstanie przedwczesnego kodonu STOP,
• przesunięcie ramki odczytu,
• zmiana poziomu ekspresji genu,
• nieprawidłowy splicing.

Nie każda mutacja jest groźna. Wiele zmian pozostaje neutralnych, część jest usuwana przez systemy naprawy DNA, a niektóre mogą okazać się korzystne. Mutacje somatyczne wpływają przede wszystkim na organizm, w którym powstały, natomiast zmiany obecne w komórkach linii płciowej mogą być dziedziczone.

Chociaż mutacje mogą prowadzić do chorób i uczestniczyć w rozwoju nowotworów, są również podstawowym źródłem różnorodności genetycznej i jednym z warunków zachodzenia ewolucji.

Sprawdź, czy już potrafisz

1. Wyjaśnij, czym jest mutacja.
2. Czym różni się uszkodzenie DNA od utrwalonej mutacji?
3. Dlaczego nie każda mutacja wpływa na fenotyp organizmu?
4. Podaj przykłady spontanicznych przyczyn zmian w DNA.
5. Wymień fizyczne, chemiczne i biologiczne czynniki mutagenne.
6. Czym różnią się mutacje somatyczne od generatywnych?
7. Na czym polega substytucja?
8. Wyjaśnij różnicę między mutacją cichą, zmianą sensu i mutacją nonsensowną.
9. Dlaczego mutacja cicha nie zawsze musi być całkowicie obojętna?
10. Na czym polega insercja?
11. Na czym polega delecja?
12. Kiedy insercja albo delecja powoduje przesunięcie ramki odczytu?
13. Dlaczego delecja trzech nukleotydów nie musi przesuwać ramki odczytu?
14. Jak mutacja w promotorze może wpłynąć na funkcjonowanie genu?
15. Jakie mogą być skutki mutacji miejsca splicingowego?
16. Wymień cztery rodzaje strukturalnych mutacji chromosomowych.
17. Czym różni się aneuploidia od poliploidii?
18. Na czym polega trisomia?
19. Jak komórka ogranicza liczbę mutacji?
20. Dlaczego rozwój nowotworu zazwyczaj wymaga nagromadzenia wielu zmian?
21. Wyjaśnij, dlaczego mutacje nie powstają dlatego, że organizm ich potrzebuje.
22. Jaką rolę mutacje odgrywają w ewolucji?